银杏内酯B注射液

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银杏内酯B注射液

发布日期:2018-02-24 浏览次数:7436

银杏内酯的药理作用:血小板活化因子(PAF)是由血小板和多种炎症组织分泌产生的一种内源性磷脂, 是迄今发现的最有效的血小板聚集诱导剂, 它与许多疾病的产生、发展密切相关。而银杏内酯目前被认为是具有临床应用前景的天然PAF受体拮抗剂。其拮抗作用活性与化学结构密切相关, 当内酯结构中R3为羟基或羟基数目增多时, 对PAF的拮抗活性减弱; 而当R2为羟基且R3为H时, 则活性显著增强, 其中以银杏内酯B对PAF产生的拮抗作用最强, 迄今对银杏内酯B的药理作用研究也最为集中。目前, 国外已将银杏内酯用于哮喘疾病的治疗。银杏总内酯(A、B、C)和银杏内酯B也开始进入临床Ⅲ期研究。有关银杏内酯的药理作用, 主要集中在以下几个方面。


1、对中枢神经系统的保护作用 :Braquet等研究证实沙土鼠脑中存在的PAF受体结合部位能被银杏内酯B占据。 PAF这个磷脂介质可作为神经调节剂, 并通过改变受体的性质而影响神经元的传递作用。Krieglstein 等最近研究发现 , 银杏内酯A  (50mg·kg-1   ,sc)和银杏内酯B(100mg·kg-1 ,  sc)在大鼠大脑局部缺血病灶模型中, 对大脑都有保护作用; 但银杏内酯C和J无保护作用; 银杏内酯B(1μmol·L  -1       )和白果内酯(10μmol·L-1 )可保护谷氨酸盐引起的鼠海马神经元的损伤。Noeldner 等研究表明, 白果内酯(5mg·kg -1~20mg·kg -1 )可防止鼠神经的紧张和焦虑。


2、 对缺血损伤的保护作用在缺血组织中, 由于血小板聚集使组织血流量减少, 从而阻碍细胞机能的恢复。倘若脑组织的血流量不足, 则可导致多发性脑缺血或中风。  Lee等研究发现 , 银杏内酯B对于缺血10min后的鼠软脑膜小动脉的扩张有促进作用, 并可显著改善血压波动, 防止或逆转脑缺血后遗症。1993年Chopra等的研究表明, 银杏内酯B可显著缩小冠状动脉结扎大鼠的心肌梗塞范围, 防止R波的消失, 降低血清MDA水平, 抑制由鲁米诺所增强的化学发光。 Koltai等对离体鼠心脑的研究证实, 银杏内酯B能阻止局部缺血引起的心律不齐, 但对心率、冠脉循环和心肌功能均无作用, 从而显示出银杏内酯B可抗心律不齐而又不干扰心脏的正常功能, 因此它是治疗心律不齐的有效药物。与此同时,Borobia等发现银杏内酯可改善缺血———再灌注损伤肝的恢复, 提高肝缺血大鼠的存活率, 显著降低肝缺血损伤。Minor等的研究也表明, PAF拮抗剂可提高肝脏局部缺血位点的恢复, 并指出PAF在各种炎症的发生过程中起到的作用。


3、抗休克作用 :Braquet研究发现银杏内酯B对被动过敏性休克有预防作用。银杏内酯B[0.13mg·(kg·min)  -1]可显著降低脂多糖引起的羊因内毒素引起的休克。Moore等的研究表明, 银杏内酯B对肾血管收缩及抗原性休克引起的灌注液中组胺、血栓烷B2(TXB2)和慢反应物质A(SRS A)水平的增高有明显拮抗作用; 也可减少血栓素的释放, 提高致命性内毒素血症犬的存活率, 降低酸中毒, 而对血液动力学无明显影响。


4、抗过敏作用:银杏内酯B对于豚鼠抗原诱发的肺过敏反应有抑制作用, 同时可干扰不同形式的豚鼠自动致敏反应。银杏内酯B可逆转内毒素诱导的支气管对组胺的高反应性, 抑制多种过敏反应。银杏内酯对各种气道高敏性具有保护作用, 也可有效地降低PAF的皮肤反应。静注银杏内酯B可抑制PAF和卵清白蛋白诱导的鼠支气管收缩和高反应性, 并能明显拮抗哮喘病人因抗原而引起的早期支气管收缩, 且无副作用。


5、抗菌抗炎作用:银杏内酯的临床Ⅲ期研究中发现, 银杏内酯B对于革兰阴性细菌感染引起的脓毒病有治疗作用。一次注射5mg·kg-1的银杏内酯B可明显改善蛙皮缩胆囊肽诱导的大鼠体内急性胰腺炎, 缓解炎症反应出现的症状。王兴鹏等通过银杏内酯B对牛磺胆酸钠诱导产生的急性胰腺炎大鼠的治疗作用研究, 发现银杏内酯B可显著降低大鼠的死亡率, 延长存活时间, 减轻胰组织的病理损伤。


6、 抗器官移植中的排斥反应Foegh等研究发现, 银杏内酯B可延长心脏异体移植的存活寿命。在鼠的皮肤同种移植排斥反应研究中, 每天口服银杏内酯B可延长移植皮肤的存活时间。Corcoran 等[26]的研究表明, 银杏内酯B可改善对肺的保护, 延长肺的保存时间。因此 , 银杏内酯可应用于肺移植的供体和受体中, 使肺的远距离移植成为可能。


7、 其它作用:Villamediana等通过对银杏内酯B在实验性大鼠肝硬化的血液动力学研究, 发现银杏内酯B可降低肝门静脉压, 提高全身血管耐受性, 说明它对肝硬化有一定的疗效。此外, 银杏内酯能抑制PAF、内毒素及肌注甘油等引起的鼠肾小球过滤速度和肾血流量的减少, 从而迅速增加肾小球过滤速度, 尿流量和钠的排出, 表明银杏内酯对于肾损伤有治疗作用。


PAF的生物学作用非常广泛, 在多种疾病的生理过程中具有重要意义。银杏内酯作为PAF受体特异性拮抗剂, 具有广泛的药理作用, 随着其药理作用研究的不断深入, 为临床应用的研究提供了理论基础。目前, 银杏内酯的临床应用研究还相对较少。鉴于上述药理作用, 银杏萜内酯在哮喘、支气管炎、老年性痴呆症、过敏反应、心律失常、血栓和心脏血管疾病等的预防和治疗过程中, 具有一定的作用。有关银杏萜内酯的基础研究方兴未艾, 而开发研究则还处于初级阶段, 有待于继续努力。我国作为银杏的资源大国, 应当结合现代药理研究成果与传统中医药经验, 开发出更多更好的产品, 以服务社会。已引起了国际药学界的广泛关注,有望成为治疗休克、烧伤、过敏性哮喘、中风、移植排斥、血液透析等病症的一类新药, 目前在法国、英国等国家已经分别进入 Ⅱ和Ⅲ 期临床。


目前的研究进度:原料中试提取工艺已经成熟,从银杏叶中提取银杏内酯B,收率大约1.5 ×10-4 ,纯度大于90%,工艺简单,所用溶剂为工业上常用溶剂,无污染。在这基础上,我们进行了银杏内酯B注射液的制剂研究,制剂工艺成熟,药学部分工作已经完成,临床前药理工作预计半年可完成。欢迎有兴趣的企业来人来电联系洽谈。