多西拉敏原料及片剂

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多西拉敏原料及片剂

发布日期:2018-02-24 浏览次数:32549

一、品种基本情况


  多西拉敏为抗组胺药物,通过抑制中枢神经系统来产生睡意。1978年10月FDA批准CHATTEM公司的多西拉敏25mg片剂上市,用于帮助减轻入睡困难,1979年成为OTC,1996年9月批准和2004年8月批准LNK公司的仿制药上市。


  多西拉敏25mg片剂已在国外上市,我国尚未进口,也没有国内企业批准生产,为配合制剂的生产,我公司对多西拉敏原料进行了立项研究,按照《药品注册管理办法》本品属于化药3.1类。


  二、立题背景


  失眠是指对睡眠时间和(或)质量不满足并影响白天社会功能的一种主观体验,失眠可分为“入睡性失眠”、“睡眠维持性失眠”和“早醒性失眠”。一般为混合性失眠,往往同时存在上述二至三种表现。偶尔失眠,对身体并无损害,但长期严重失眠时,对躯体和精神均可产生不利影响。儿童可因生长激素在睡眠时的分泌受阻,影响机体生长发育;成人可引起交感神经功能亢进,夜间和白日代谢增高,影响躯体机能恢复,削弱免疫机制,加重原有的各种躯体和精神疾患。有研究显示睡眠不好者与睡眠好的人相比,患缺血性心脏病的概率增加2倍以上。Bixler等在美国洛杉矶地区调查了1006户有代表性的家庭,发现50岁以上人群中失眠发生率为39.8%。根据2002年全球失眠调查显示,有43.4%的中国人在过去1年中曾经历过不同程度的失眠,其中约20.0%的人选择了使用镇静催眠药物来解决失眠问题。据统计,美国有1/3成年人存在睡眠障碍,日本21%、加拿大17.8%、芬兰11.9%、法国19%。失眠对个体及社会均有很大影响,1988年美国仅仅因为失眠所致交通事故的费用就达430~560亿美元。美国国家睡眠障碍研究委员会报告,1990年用于失眠症病人的支出为154亿美元,1995年为139亿美元。可见失眠既是医学问题,也是社会问题,已经引起国内外的高度重视。常用药物有镇静催眠药(巴比妥类、苯二氮卓类和非苯二氮卓类)、抗抑郁药、抗组胺药和中药等。抗组胺药类可作催眠药的有苯海拉明、多西拉敏、异丙嗪和安泰乐等。苯二氮卓类药物治疗失眠过程中,也有很多不良反应,如宿醉、记忆障碍、戒断反应、精神运动性损害、谵妄、焦虑、忧郁、行为失控等等,但最常见的还是宿醉、记忆障碍和戒断反应。


  通常辅助治疗失眠的OTC药物为抗组胺药,品牌众多,但活性成分主要有盐酸苯海拉明、枸橼酸苯海拉明和琥珀酸多西拉敏。苯海拉明和多西拉敏获FDA许可作非处方的“助眠药”。在美国市场排名第一的为多西拉敏,第二为simply sleep(胶囊,盐酸苯海拉明25mg),第三为sominex(盐酸苯海拉明25mg)。2004年美国辅助睡眠OTC药物销售额为9540万美元,其中多西拉敏占25%。


  在最近十年里,随着生活节奏的,工作压力增大,竞争的更加激烈,越来越多的人出现不同程度的失眠,失眠成为一个急待解决的公共卫生问题。我国患有失眠的人数也越来越多,为提高广大人群的生活质量,方便我国短暂或短期失眠患者用药,我们立题开发了OTC睡眠辅助药物多西拉敏原料及片剂。


  三、品种的特点


  1、药效学


  琥珀酸多西拉敏与常用苯二氮卓类药物相比,属于非精神类,非管制的非处方药,且副作用较低。多西拉敏是一个作用快,持续短的抗组胺药物。常配用于复方中应用,但镇静作用明显,尚有轻微的解痉作用局麻作用。本品催眠疗效好,优于通常的抗组胺药苯海拉明,曲吡那敏。且可与巴比妥钠达到相同催眠效果的剂量则为多西拉敏的4-8倍。


  2、药代动力学


  3、临床试验


  采用一个双盲、随即、复制的观察方法比较琥珀酸多西拉敏、安慰剂和标准品司可巴比妥钠的催眠疗效。研究在22个医院开展,病人为患有慢性疾病,习惯性的夜间的催眠的人,其催眠的有效剂量为25和50mg,两个剂量有轻微的不同。多西拉敏通常优于100mg的司可巴比妥钠,但是某种程度上比200mg的司可巴比妥钠稍差,但活性比安慰剂有效,50%的病人对安慰剂满意。安慰剂除了无宿醉表现,与多西拉敏、司可巴比妥钠类似均有副反应具有中适度轻微的不同,疼痛、腹泻、烦躁不安、心悸、反应。


  另一个方法是咨询服药一个小时后多少例进入睡眠状态。第一周,22例中13例,多于一个小时进入睡眠状态,当服用司可巴比妥钠100mg时有6例多于一个小时进入睡眠状态,当服用司可巴比妥钠200mg时有1例多于一个小时进入睡眠状态,当服用多西拉敏时有4例多于一个小时进入睡眠状态。


  睡眠的持续时间:第一周睡眠的总体时间,多西拉敏25mg显著优于安慰剂。一个比较试验表明,第一周服用安慰剂后无1例睡眠多于8小时,服用司可巴比妥钠100mg有3例睡眠多于8小时,服用司可巴比妥钠200mg有11例睡眠多于8小时,服用多西拉敏25mg和50mg分别有12例和9例睡眠多于8小时。3周的数据分析多西拉敏和200mg司可巴比妥钠均优于安慰剂。


  报道的55例偶发的副反应数据和安慰剂没有差异。因此,当给予安慰剂时3例出现胃肠道反应,100mg司可巴比妥钠2例出现胃肠道反应,200mg司可巴比妥钠1例出现胃肠道反应,多西拉敏组没有出现胃肠道反应。当给予安慰剂时夜间3例出现头疼症状,100mg和200mg司可巴比妥钠分别3例和4例出现头疼症状,多西拉敏2个剂量组出现均出现4例出现紧张、颤抖症状。活性成分和安慰剂的残留镇静作用有明显的不同,安慰剂仅4例出现这种作用,司可巴比妥钠组出现10例,多西拉敏100mg和200mg分别14例和18例出现此状况。


  通常的抗组胺药,比如苯海拉明、曲吡那敏剂量50mg或100mg均不能替代司可巴比妥钠达到相同催眠效果的剂量为多西啦敏的4-8倍。


  四、国内外有关该品种的知识产权问题


  经检索,开发本品不存在侵犯知识产权问题。


  五、综合分析


  综上所述,多西拉敏属于化药新药3.1类,是一种非精神类的药物,可辅助治疗睡眠的OTC抗组胺药物,其临床安全有效、总体反应率高,耐受性好。目前国内销售的辅助治疗睡眠的药物主要为处方药,我们对本品的研发可以填补国内空白,方便群众用药,根据国内外市场分析其市场潜力巨大。我国尚没有该药批准生产,为了配合制剂生产我公司对本品原料进行了合成研究,本公司现已完成本品的药物合成工艺研究,临床前的其它各项研究已经完成。