口服真菌多糖硫酸酯纳米粒

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口服真菌多糖硫酸酯纳米粒

发布日期:2018-02-24 浏览次数:17323

真菌多糖,尤其是带有少量1,6分支的β-1,3葡聚糖是真菌主要的活性成分,经硫酸酯化修饰后有显著的防治血管栓塞、弥漫性血管内凝血、病毒感染和高血脂等疾病的功能。由于此类药物极性强和分子量大,口服不吸收。注射给药需要病人住院观察,药物诱导的粘膜出血副作用也很难控制。将这类药物制备成生物相容的口服纳米粒,即通过减小多糖硫酸酯的极性,实现此类药物的口服吸收,又通过纳米粒对药物的缓控释放,减小粘膜出血副作用。以N-[10-(2-羟基苯甲酰基)氨基] 癸酸钠(SNAD)、脱氧胆酸和壳聚糖为载体制备口服纳米粒,真空干燥或冷冻干燥制备固体粉末。本工艺不使用有机溶剂,无污染排放,过程简单,容易控制,易放大工业化。


肝素、低分子肝素是主要的抗血栓药,目前只能住院注射给药,病人和医院负担都很重,且给药后粘膜出血风险较大。本项目目的是中试生产肝素替代品--茯苓多糖硫酸酯的口服制剂。茯苓多糖硫酸酯对比肝素具有价格低廉、化学结构(分子量、硫酸根取代度和取代位点等)易人工控制,易进行构效关系研究等显著优点,将其制备成生物相容的纳米粒,即促进药物口服吸收,延长药物作用时间,降低副作用,又减轻病人和医院的住院负担。


以不同的生物相容性载体中试生产1到3种性质优良的茯苓多糖硫酸酯纳米粒,以动物血液凝固时间、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)和凝血酶时间(TT)为指标研究产品药效;以天青A为光谱探针研究产品的药代动力学,为茯苓多糖硫酸酯口服纳米粒临床应用提供基础数据。


1、本项目的研究意义和必要性、国内外研究现状和发展趋势分析


口服给药无创伤,方便和经济,至今仍为主要的给药方式。但由于有胃肠粘膜屏障和生物降解,像疫苗、蛋白、多糖这类大分子极性药物口服生物利用度低或无,长期以来人们一直致力于这类药物的口服制剂的创新与研制。微粒胶体制剂是具代表性的领域,该领域中尤以脂质体和纳米粒的研究最为深入。脂质体的制备重现性差,包封率低,不稳定,对成膜材料质量规格要求高,目前国内少量用于滴眼剂、气雾剂和外敷制剂中。而复合纳米粒制剂由于稳定、包封率高、粒径小(1~1000 nm)、跨肠粘膜吸收性好、制备工艺不使用有机溶剂和超声波等优点正逐步被越来越重视。


SNAD、脱氧胆酸和壳聚糖是三种被较多使用的口服肝素的载体(或叫肠吸收促进剂),将它们应用于真菌多糖硫酸酯的口服纳米制剂中,必将促进真菌多糖硫酸酯的口服吸收。已有研究表明,SNAD 为亲脂性物质,它用非极性的长链癸酸结构将肝素包裹起来,降低其极性而有助于药物通过胃肠道屏障;也可能肝素与SNAD在胃肠道成为一有机整体,SNAD头部癸酸先透过胃肠道, 然后拖拽着肝素一起通过胃肠道黏膜。脱氧胆酸促进肝素口服吸收的机理可能是脱氧胆酸与油酸形成脂质-表面活性剂混合胶束,肝素被裹在胶束从而被吸收。壳聚糖可提高消化道黏膜对某些亲水分子的通透性。分子水平的研究认为壳聚糖及其衍生物的作用机制是以其分子上携带的正电荷连接到细胞膜上,使得细胞间紧密结合蛋白的结构发生改变,从而导致跨膜通道的开放,而且此作用是可逆性的。


多糖硫酸酯是多糖衍生物,由多糖链单糖分子上的某些羟基被硫酸根取代而形成。多糖硫酸酯大致可分成两类,一类是天然的硫酸化多糖,如动物糖胺聚糖、褐藻多糖硫酸酯、卡拉胶等。此类药物需通过分离、纯化获得,来源有限,提纯工艺复杂,价格昂贵,产品质量不易控制。另一类是人工半合成产物,通过简单分离获得丰富的天然多糖,经硫酸酯化结构修饰获得多糖硫酸酯,制备工艺简单,产物成本低,易通过控制反应条件按目标产物的结构进行化学合成。


茯苓系多孔菌科植物茯苓(Poria cocos (Schw.) Wolf)的干燥菌核,其中碱溶性多糖为带有少量1,6分支的β-1,3葡聚糖,含量高达93%。通过氯磺酸-吡啶法、氨基磺酸法等方法可将茯苓多糖按预定的分子量和取代度进行人工硫酸化修饰,初步药效学实验结果表明茯苓多糖硫酸酯具有极强的抗凝血、抗血栓活性。


多糖硫酸酯药学活性十分广泛,具有抗凝血、抗血栓、抗病毒、降血脂和抗肿瘤等活性。1987年原联邦德国的Beyer与Hoechst公司合作,人工合成硫酸化木聚糖用于艾滋病的治疗。硫酸化右旋糖酐钠盐(Dextran sulfate sodium)已是临床治疗Ⅱa及Ⅱb型高血脂症和保护血管内皮的药物。


但是,不论是天然硫酸化多糖还是人工半合成多糖硫酸酯,由于分子量大,含有大量硫酸基、羧基阴离子基团而呈强极性,口服吸收比较困难。如:肝素广泛用于血栓栓塞性疾病、弥漫性血管内凝血等疾病的治疗,给药方式基本为静脉注射或皮下注射,并需要住院观察。低分子肝素虽可用于口服,但效果不理想,价格比肝素更加昂贵。为了方便硫酸化多糖类药物给药,减轻病人和医院的住院负担,开发缓释、高效、低毒(降低粘膜出血副作用)的口服制剂迫在眉睫。采用纳米制剂技术,将这类药物和易被胃肠道吸收的物质有机结合,可以实现该类药物口服吸收。


查阅国内外文献和相关专利,未见任何有关真菌多糖口服纳米制剂的研究报导,本项目的成功将标志着一种价廉物美口服肝素替代品的开发成功,更标志着一种强极性、高分子水溶性药物口服吸收制剂走向临床应用,为蛋白、核酸口服制剂的研发提供有益参考。


近年来,我国人口老龄化程度日益加剧,血栓性疾病的发生率不断上升,抗血栓药物市场迅速扩容。而肝素类产品是目前主要的抗血栓产品。中药茯苓主要产在中国,年产量都在万吨以上,因此开发茯苓多糖硫酸酯类药物新剂型,方便病人使用,降低用药成本,提高疗效,减轻副作用,必将有广阔的市场前景。


2、本项目产品的主要应用范围、技术创新点、项目成熟程度、项目完成时所处阶段


项目产品主要应用于预治肺血栓、脑血栓、下肢深静脉血栓和弥漫性血管内凝血疾病,还可用于防治高血脂、糖尿病肾病、乙肝、艾滋病、流感等疾病。项目创新点是开发一种价廉物美的肝素替代品和攻克高分子、强极性水溶性药物的口服纳米制剂的技术难点。


本公司一直从事多糖的硫酸酯化人工半合成及药效学实验研究。目前,已通过中试确定茯苓多糖硫酸酯生产的最佳工艺路线和质量分析监控体系,产品产量、性质稳定,成本较低;药效学实验揭示本茯苓多糖硫酸酯属于低毒或无毒物质,具有抗凝血、抗血栓和抗肾衰作用(参见:中国专利200410013931.1、200410064766.2、生物学杂志,2004,21(1):36、中国药学杂志,2005,40(12):908)。本项目产品已小试制备成功,并有申报发明专利(申请号:200910116470.3),制备工艺和产品性质通过本项目的实施可进一步改良。本项目完成后,将提供除毒性、毒理等安全性以外的临床前技术资料,为产品走向临床打下坚实基础。


3、本项目的创新之处


(1)首次选用茯苓多糖硫酸酯作为肝素替代品,成本将是肝素的1/5-1/10。在茯苓多糖硫酸酯人工半合成过程中,通过控制反应条件,可以控制产品硫酸根取代度和分子量,以便于找出最合适的抗血栓药物。本实验室初步药效学实验结果表明,由于高取代度和低分子量,茯苓多糖硫酸酯的抗凝血活性强于肝素;


(2)以茯苓多糖硫酸酯为药物主体研制口服纳米制剂,探索硫酸化多糖口服吸收新途径,减轻病人经济负担,缓解医院床位紧张的压力;


(3)研究硫酸化多糖在肠道中的吸收过程和吸收机制。


4、年度研究计划及预期进展:


2011.9-2012.6    产品中试生产及理化表征,制备工艺研究,稳定性实验;


2012.7-2012.12   动物口服方式研究,冰冻切片和相关形态观察、分析的工作;


2013.1-2013.6    产品药效学研究;


2013.7-2013.12   产品药代动力学研究;分析整理项目数据和资料,完成必备的材料。


2014.1-2014.12   整理项目数据和资料,筹集资金,申报临床批件。


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