黄蜀葵总黄酮治疗脑缺血引起的脑梗塞和中风后遗症(胶囊)和口腔溃疡(散剂)

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黄蜀葵总黄酮治疗脑缺血引起的脑梗塞和中风后遗症(胶囊)和口腔溃疡(散剂)

发布日期:2018-02-24 浏览次数:9397

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药材来源及鉴定依据:本药材为锦葵科秋葵属植物黄蜀葵Abelmoschus Manihot (L.)Medic的干燥花, 药材名称、汉语拼音、药材拉丁名分别为: 黄蜀葵花、Huangshukuihua、Corolla Abelmoschi。 因该药材收载于江苏省中药材标(1989年版) 增补本,根据药品注册管理办法(试行)规定,可以免报资料9、10、11。该药材现农民可大量种植,江苏省兴化市种植已经形成规模,可根据需要,产量不受限制。

通过植物化学成分预试,表明制剂中间体和胶囊中均含有黄酮、黄酮苷、鞣质等化学成分,黄蜀葵花总黄酮的HPLC图谱及各峰的UV光谱显示12个黄酮成分,现已从中提取分离8个黄酮成分,经光谱分析,衍生物制备、酸水解以及理化常数的测定,分别鉴定为槲皮素-3-洋槐糖苷、槲皮素-3ˊ-葡萄糖苷、金丝桃苷、杨梅素、槲皮素、棉皮素-3ˊ-葡萄糖苷、异槲皮苷及棉皮素。该8个黄酮成分含量约占总黄酮含量的85%以上。

主要研究的含量测定项,总黄酮的含量测定,以芦丁为对照品,用NaNO2   ,Al(NO3)3  显色,在510nm处测定吸收度,总黄酮制剂也同法测定,比较,计算即得,规定本品中间体含总黄酮以芦丁计不得少于50%,制剂每粒不得少于25mg;同时用HPLC法测定总黄酮中金丝桃苷的含量,规定本品中间体含金丝桃苷不得少于14.5%,制剂每粒不得少于7.25mg 。

该质量标准含量测定项分别以芦丁比色法测定总黄酮的含量,用HPLC法测定金丝桃苷含量,该方法快速、准确,质量便于控制。

治疗脑血管药理、毒理研究

一、药理学研究结果:

在大鼠大脑中动脉结扎模型(MCAO)上,与银杏叶提取物(EGB)一样,黄蜀葵花总黄酮(TFA)在25 ~ 100 mg·kg-1(ig)范围内,能显著减轻脑组织梗塞重量,并呈一定的量效关系,100 mg·kg-1  TFA可显著抑制缺血脑组织中LDH活性的下降,25、50、100 mg·kg-1  TFA还能显著抑制MCAO大鼠脑组织中NO含量的降低;在双侧颈总动脉结扎致大鼠不完全性脑缺血模型上, 50、100 mg·kg-1  TFA(ig)可显著抑制脑水肿的发生;在小鼠断头后张口喘气模型上,20、40、80 mg·kg-1  TFA(ig)可明显延长小鼠断头后张口喘气的时间。另外,20、40、80 mg·kg-1  TFA(ig)可明显延长夹闭气管后小鼠ECG持续的时间;15 、30 mg·kg-1  TFA(ig)能显著增加给药45 min时狗颈内动脉的血流量,并同时降低狗脑血管外周阻力;TFA(0.025、0.050、0.100 mg·ml-1)能显著抑制胶原(Coll)诱发的家兔血小板的聚集反应,并且50、100 mg·kg-1 TFA(ig)可明显降低大鼠颈总动脉-静脉旁路模型中血栓的湿重。以上实验结果表明TFA有抗脑缺血作用,其作用可能与增加脑血流量及降低脑血管外周阻力、抗血小板聚集和抑制血栓形成有关。

二、一般药理学研究结果:

TFA的一般药理学研究结果表明:小鼠ig TFA 125、250、500 mg·kg-1  5h内未观察到一般行为指标发生明显改变,也未见小鼠自发活动有明显变化;狗ig 100、200、400 mg·kg-1  TFA 5h内,未见血压、心率、心律、呼吸频率及潮气量出现明显变化,100、200、400 mg·kg-1 TFA对狗心电图(ECG)无明显不良影响。表明TFA (ig)对小鼠精神神经系统无明显影响;对狗呼吸系统、心血管系统也无明显不良影响。

三、小鼠急性毒性试验结果:

TFA 20000 mg·kg-1 灌胃给药,2周(W)内未见小鼠出现明显毒性反应,也未见死亡,表明灌胃给药,TFA LD50大于20000 mg·kg-1;腹腔注射TFA LD50为2420.3±199.8 mg·kg-1,95% 可信区限为2229.1 ~ 2627.9 mg·kg-1。

四、大鼠长期毒性试验结果:

大鼠连续15 W灌胃给予TFA 150、300、600mg·kg-1,在试验给药期间和停药恢复观察期间均未见大鼠出现明显的中毒症状,其摄食、体重增长与对照组比较无明显差异,主要脏器的脏器系数和组织病理学检查与对照组比较无明显差异;血液学检查和血液生化学检查中只有用药15W时中剂量组的血红蛋白(HGB)和大、小剂量组血糖(GLU)有明显降低,其它指标无异常变化;停药恢复期间仅见TFA大剂量组的丙氨酸氨基转移酶(ALT)和总胆固醇(TCH)增高明显,但未见有其它新的毒性反应发生。

五、比格狗长期毒性试验结果:

比格狗连续15 W灌胃给予TFA 50.0、122.5、300.0mg·kg-1,在试验给药期间和停药恢复观察期间,仅见在给药2 ~   3 W时大剂量组部分动物出现一过性的恶心、呕吐反应,其它动物无明显中毒症状出现;对动物的摄食、体重增长、ECG、血液学检查、血液生化学检查及主要脏器的脏器系数等指标与无明显不利影响;各剂量组的病理组织学检查结果与对照组比较无显著性差异。此研究结果表明连续15 W灌胃给予TFA无明显毒性作用,停药观察15天也未见新的毒性作用出现。

综上所述,TFA对缺血性脑损伤有较好的保护作用,其作用可能与增加脑血流量、抗血小板聚集和抑制血栓形成有关;一般药理作用研究表明对小鼠精神神经系统和狗呼吸系统、心血管系统无明显不良影响;小鼠灌胃给药,LD50大于20000 mg·kg-1;长期毒性试验研究结果提示临床研究时注意对肝功能和血脂的变化的观察。

一个好的抗脑缺血药,应具有增加脑血流量,阻断脑缺血后脑细胞Ca2+内流,抗自由基和抑制NO生成等作用。黄蜀葵花总黄酮胶囊剂中含量较高的为槲皮素及其糖苷即金丝桃苷、异槲皮苷、槲皮素-3′-葡萄糖苷及槲皮素[5、6] 。文献报道从黄蜀葵花总黄酮中提取分离的金丝桃苷和槲皮素等均有增加脑血流量,阻断脑缺血后脑细胞Ca2+内流,抗自由基和抑制NO生成等药理作用[1-4] 。而且急性毒性试验表明小鼠灌胃给药黄蜀葵花总黄酮20g••••••••Kg-1未见小鼠出现明显毒性反应,表明其LD50>20g••••••••Kg-1,提示毒性较低,因此黄蜀葵花总黄酮为一理想治疗脑缺血药。

治疗口腔溃疡药理、毒理研究

一、一般药理学:本研究在参照文献的基础上,用30%冰醋酸诱发家兔口腔粘膜溃疡,将黄蜀葵花总黄酮原料药(TFA)6.25、12.5mg和50mg和黄蜀葵花总黄酮散(喷剂)(TFAZ)12.5mg、25mg和50mg涂在或喷在家兔口腔粘膜溃疡处可显著抑制冰醋酸诱发的家兔口腔粘膜溃疡的炎症、充血等反应,并明显缩小家兔口腔粘膜溃疡面积,也显著改善家兔口腔粘膜溃疡病理学改变。结果表明TFA和TFAZ对家兔口腔粘膜溃疡均有明显的治疗作用。


本研究表明在小鼠扭体模型上, 灌胃(ig) 黄蜀葵花总黄酮(TFA)在70 — 280 mg.kg-1范围内可呈剂量依赖性抑制AA致小鼠的扭体反应,腹腔注射(ip) TFA 5、10、20 mg.kg-1也可显著抑制小鼠扭体反应;在福尔马林模型上,ig TFA 140、280 mg·kg-1对可显著抑制福尔马林致小鼠疼痛的Ⅰ、Ⅱ相反应,结果表明TFA有明显的镇痛作用。并且在福尔马林模型上进一步发现ipl TFA对同侧ipl福尔马林致小鼠疼痛模型的Ⅰ、Ⅱ反应有显著抑制作用,但对对侧ipl福尔马林致小鼠疼痛无明显影响;而且动脉局部注射TFA 200mg.kg-1可明显抑制KCl诱发家兔的疼痛反应,此结果说明TFA局部给药也有明显的镇痛作用;另外局部涂敷TFA不仅可显著抑制二甲苯致小鼠耳片的肿胀,也可显著降低大鼠肉芽肿的重量,结果表明TFA局部给药有明显抗炎作用。


在大肠杆菌和松节油致家兔热模型上,与阿司匹林一样,TFA也有一定的解热作用,提示TFA的镇痛作用可能类似于解热镇痛抗炎药。


上述药效学结果表明TFA对口腔粘膜溃疡有明显的镇痛和抗炎作用,并能促进溃疡愈合。


TFA的一小鼠灌胃igTFA 125、250、500 mg·kg-1 5h内未观察到一般行为指标发生明显改变,也未见小鼠自发活动有明显改变;狗ig 100、200、400 mg·kg-1  TFA 5h内,未见血压、心率、心律、呼吸频率及潮气量明显变化,100、200、400 mg·kg-1 TFA对狗心电图(ECG)无明显不良影响。上述结果表明125、250、500 mg·kg-1 TFA ig对小鼠精神神经系统无明显的影响;100、200、400 mg·kg-1 TFA ig对狗呼吸系统、心血管系统无明显不良影响。


二、小鼠急性毒性试验结果:


小鼠急性毒性作用试验结果表明小鼠灌胃给药黄蜀葵花总黄酮 20000 mg.kg-1,2W内未见小鼠出现明显的毒性反应,也未见死亡,表明黄蜀葵花总黄酮小鼠灌胃给药LD50大于20000 mg.kg-1;黄蜀葵花总黄酮小鼠腹腔注射1h后,开始出现毒性反应,死亡动物主要发生在用药后1 — 2d内,死亡动物尸体解剖后,肉眼观察未见心、肝、肾、脑、肺及胃肠有明显的病变。小鼠腹腔注射黄蜀葵花总黄酮LD50为2420.3±199.8 mg.kg-1,95%可信区限为2229.1—2627.9 mg.kg-1。


三、大鼠长期毒性试验结果:


长期毒性试验结果表明大鼠连续15周(W)的灌胃TFA150、300、600mg.kg-1。实验给药期间和停药恢复观察期间均未见动物有明显的中毒症状出现,其摄食、体重增长与对照组比较无明显差异,主要脏器的脏器系数和组织病理学检查与对照组比较无明显差异;血液学检查和血液生化学检查中只有用药15W时中剂量组的血红蛋白(HGB)和大、小剂量组血糖(GLU)有明显的降低,其它指标无明显的不利的改变;停药恢复期观察仅见有TFA大剂量组的ALT和TCH有明显的增高,未见其它新的毒性反应的产生。


四、比格狗长期毒性试验结果:


比格狗连续15 W的灌胃黄蜀葵花总黄酮50、122.5、300mg.kg-1。实验给药期间和停药恢复观察期间仅见给药2 — 3 W时高剂量组部分动物有一过性的恶心、呕吐反应,其它动物无明显的中毒症状出现;黄蜀葵花总黄酮50、122.5、300mg.kg-1对动物的摄食、体重增长、ECG、血液学检查、血液生化学检查及主要脏器的脏器系数等指标与无明显不利的影响;各剂量组的病理组织学检查结果与对照组之间无显著差异。研究结果表明比格狗连续15 W的灌胃黄蜀葵花总黄酮50、122.5、300mg.kg-1无明显的毒性作用,停药观察15天也未见新的毒性作用出现。


大鼠和比格狗长期毒性试验结果除大鼠用药15W时血糖有明显的降低和停药恢复期观察仅见有TFA大剂量组的ALT和TCH有明显的增高,未见其它新的毒性反应的产生,因此,建议临床研究时注意观察肝功能和血脂的变化;比格狗连续15W用药无明显的毒性作用,停药观察也未见新的毒性作用出现。


综上所述,TFA和TFAZ对口腔粘膜溃疡均有明显的治疗作用,局部给药有明显的镇痛和抗炎作用。TFA一般药理作用研究表明对小鼠精神神经系统和狗呼吸系统、心血管系统无明显不良影响;小鼠灌胃给药LD50大于20000 mg.kg-1;长期毒性试验研究结果提示临床研究时注意对肝功能和血脂的变化的观察。


目前,黄蜀葵花总黄酮原料、胶囊和散剂的临床批件(中药注册分类5)已经获得,批件号分别为:2004L01553、2004L02840和2004L01554。现寻求转让。


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